L'église de Santa Maria la Nova est appelée la Nova pour la distinguer de l'église de Santa Maria ad Palatium, datant de l'époque souabe, qui se trouvait sur le site où fut construit plus tard le Maschio Angioino et où existait depuis 1216 un couvent de frères mineurs censés avoir été fondés par saint François.

Charles Ier d'Anjou, souhaitant construire Castel Nuovo, démolit le complexe, donnant en échange aux frères, le 10 mai 1279, l'emplacement où se trouve l'église actuelle et sur lequel s'élevait, gardant le port, l'ancienne Torre Maestra. Le couvent fut construit sur l'ancienne structure, et le souvenir de la disposition primitive est l'aspect presque mural que le complexe prend sur la via del Cerriglio, avec le clocher érigé là où se trouvait probablement la tour, et avec une façade ponctuée d'une frise en forme de bulbe, ouverte seulement par quelques fenêtres hautes et ornée d'une simple statue de Saint Antoine de Padoue. Santa Maria la Nova a été construite en style gothique, mais son architecte est inconnu.

L'édifice, dans son aspect d'origine, n'avait guère plus de trois siècles. Parmi les causes qui ont conduit à la démolition de l'église angevine, on peut citer le tremblement de terre de 1456 et ceux de 1538, 1561, 1569 et 1588, mais surtout l'explosion de la poudrière du Castel S. Elmo, frappée par la foudre le 13 décembre 1587, qui l'a gravement endommagée. La reconstruction de l'église en 1596, attribuée en partie à Agnolo Franco, est également due aux généreuses offrandes des fidèles suivies d'une guérison miraculeuse d'un pauvre infirme de naissance, attribuée à Notre-Dame de Grâce le 17 août 1596.
L'ensemble monumental comprend deux cloîtres, dont le plus petit, qui abrite quelques monuments sépulcraux de l'église, est orné de fresques représentant des épisodes de la vie de saint Jacques des Marches, traditionnellement attribuées à Simone Papa. Le côté du petit cloître mène à la sacristie richement décorée et à l'ancien réfectoire, orné d'une fresque de Bramantino : La montée au Calvaire.